Evidências arqueológicas revelaram habitação humana por povos indígenas por mais de 900 anos antes do contato europeu. A península possui locais de casa, campos de taro cultivados e sistemas de irrigação, paredes de pedra e templos (HEIAU), todos construídos por moradores antigos. "Relatos históricos do início e meados do século XIX falam de populações de 1.000 a 2.700 pessoas que vivem na península, nos vales e nas aldeias", mas em 1853, havia apenas 140 pessoas restantes após epidemias de doenças da Eurásia.
Em 1865, o Legislativo do Reino aprovou uma lei para tentar impedir a transmissão de hanseníase, agora conhecida como doença de Hansen, depois do cientista que descobriu a bactéria. A doença foi introduzida nas ilhas por volta de 1830 por trabalhadores estrangeiros. Na época, era incurável. Os plantadores de açúcar pressionaram o governo, pois estavam preocupados com a oferta de mão -de -obra.
O governo providenciou que os habitantes nativos do Havaí fossem removidos do Kalapapa para se preparar para seu desenvolvimento como um acordo de isolamento para pessoas com hanseníase grave. Isso interrompeu os laços e associações culturais do povo da ilha com a ʻāina (terra), que havia sido estabelecida há séculos.
Trazer pacientes para os assentamentos de isolamento, primeiro em Kalawao e depois em Kalaupapa, levou a luxações mais amplas em toda a sociedade havaiana. A longo prazo, muitas famílias foram afetadas e algumas divididas quando um membro contratou a hanseníase. Os governos do reino e, posteriormente, o território e o estado do Havaí tentaram controlar a hanseníase (também conhecida como doença de Hansen), uma doença muito temida, realocando pacientes com sintomas graves para a península isolada. Outros pacientes foram tratados em quarentena nas instalações nas principais ilhas; Mas as famílias ainda estavam divididas no processo.
O primeiro assentamento foi iniciado no lado de barlavento em Kalawao, seguido por um em Kalaupapa. Em 1890, um total de 1100 pessoas com hanseníase moravam aqui, o pico da população residente. Naqueles anos, eles geralmente tinham que deixar a família para trás em outras ilhas. Os efeitos das conexões quebradas com os ʻāina e dos membros da família "perdidos" para Kalaupapa ainda são sentidos no Havaí hoje.
Os assentamentos foram administrados pelo Conselho de Saúde, com controle financeiro local mantido por Rudolph Meyer, um imigrante alemão que trabalhou para o Molokaʻi Ranch e morava na ilha. A supervisão local por décadas foi por superintendentes de ascendência havaiana e parcial-hawaiiana, alguns designados entre os pacientes ou familiares com pessoas com hanseníase.
Os padres missionários belgas da congregação dos corações sagrados de Jesus e Maria estavam entre os que cuidavam de pessoas com hanseníase em Molokaʻi. O mais conhecido foi o pai nascido na Belga, Damien, que serviu lá de 1873 até sua morte em 1889. Por sua instituição de caridade, ele foi canonizado pela Igreja Católica Romana como santo em 2009, a 10ª pessoa reconhecida no que hoje é o unido Estados. Entre outros missionários e cuidadores, estava a Madre Marianne Cope, freira e administradora do Hospital St. Joseph em Syracuse, Nova York. Como Ministra Geral das Irmãs de São Francisco de Syracuse, ela trouxe seis irmãs com ela para as ilhas para ajudar no cuidado de pessoas com hanseníase e desenvolver as instalações médicas. Mãe Marianne e irmãs de sua comunidade desenvolveram hospitais, residências e escolas nas ilhas de Oʻahu e Maui de 1883 a 1888, quando viajaram para Kalaupapa, onde moravam e trabalhou até sua morte em 1918. Em 2012, ela foi canonizada como um santo da Igreja Católica. Também serviu na colônia, o irmão Joseph Dutton, que foi a Molokaʻi em 1886 para ajudar o pai moribundo Damien.
A congregação dos corações sagrados continuou a ter irmãos que dedicaram suas vidas a trabalhar em Molokaʻi e ajudar os moradores. Desde o final do século XX, números recentes incluíram Henri Systermans e pe. Joseph Hendricks, cuja morte em novembro de 2008 marcou o fim dessa tradição de 140 anos. Desde que St. Marianne chegou em 1888, sessenta e cinco irmãs de São Francisco mantiveram uma presença contínua no assentamento. Atualmente, há duas irmãs que residem na casa de Bishop, criada pela Madre Marianne em 1888 como a casa de Charles R. Bishop para que leprosas e mulheres desprotegidas cuidem daquelas que ela considerou a mais vulnerável da população.
A doença de Hansen, encontrada em 1873 a ser causada por uma bactéria, tem sido curável desde a década de 1940 com o uso de antibióticos modernos. Não há casos ativos de doença de Hansen entre os residentes do assentamento de Kalaupapa ou na ilha de Molokaʻi. Depois que a administração do acordo foi entregue ao Serviço Nacional de Parques, os moradores da ex -colônia foram autorizados a ficar se o fizessem. Eles e suas famílias descendentes que desejam continuar morando no bairro de moradias mantidas na península.
O Parque Histórico Nacional de Kalaupapa, estabelecido em 1980, preserva os contextos físicos dos assentamentos históricos da doença de Hansen de Kalawao e Kalaupapa. A comunidade de Kalaupapa, no lado de Leeward da Península de Kalaupapa, ainda está em casa para alguns idosos sobreviver a pacientes com doenças de Hansen. Alguns foram desfigurados pela doença antes de serem curados e queriam continuar refúgio aqui. Eles compartilharam suas memórias e experiências de suas provações e da vida na ilha.
Estruturas sobreviventes em Kalawao, no lado de Windward da Península, estão a Igreja Protestante de Siloama, criada em 1866, e a Igreja Católica Saint Philomena, que está associada à obra de São Padre Damien.